İKSV, 22 Temmuz 1972'de düzenlenen bir basın toplantısıyla çalışmalarına başladığını duyurdu. 1973'te düzenlediği ilk İstanbul Festivali, 1978’de Uluslararası Festivaller Birliği’ne kabul edildi.
1982’de Konak Sineması’nda, daha sonra Sinema Günleri’ne dönüşecek bir film haftası gerçekleştirildi. 1984’te İKSV, Gümüşsuyu’ndaki ofisinden Yıldız Sarayı Dış Karakol Binası’na taşındı. 1987’de, daha sonra "İstanbul Bienali" adını alacak olan 1. Çağdaş Sanat Sergileri gerçekleştirildi. 1989’da ilk İstanbul Tiyatro Festivali yapıldı ve Sinema Günleri, "İstanbul Film Festivali" adını aldı.
1992’de İKSV, İstanbul’un ilk stadyum konserinde Bryan Adams’ı ağırladı. Aynı yıl UNESCO Uluslararası Kültür ve Sanat Ödülü, İKSV’ye sunuldu. 1993’te İKSV Genel Müdürü Aydın Gün’ün ayrılmasının ardından Melih Fereli vakfın genel müdürü oldu. Aynı yıl Nejat Eczacıbaşı vefat etti ve Şakir Eczacıbaşı yönetim kurulu başkanlığını üstlendi. 1994’te İKSV, Luvr Apartmanı’na taşındı ve İstanbul Caz Festivali'ni başlattı. 1997’de Kültür Girişimi işbirliğiyle yapılan “Demokrasi Kültürü ve Globalleşme” başlıklı sempozyumla birlikte, sempozyumlar ve “Berlin in Istanbul” programıyla birlikte kültürlerarası programlar düzenlemeye başladı. 1998’de İKSV, Cumhurbaşkanlığı Kültür ve Sanat Büyük Ödülü’ne layık görüldü.
2001’de Ersin Onay, 2002’de Görgün Taner genel müdür oldu. Yine 2002'de Lale Kart üyelik programı başlatıldı ve Filmekimi ilk kez düzenlendi. 2003’te Tanztheater Wuppertal-Pina Bausch ve İKSV ortak yapımı Nefés ilk kez sahnelendi. Altı yıl daha sürdürülen çocuk etkinliği Minifest ilk kez düzenlendi. İKSV, Avrupa Kültür Forumu’nun ilk kez AB sınırları dışında bir ülkenin kurumuna verdiği Avrupa Kültür Ödülü’ne layık görüldü. 2004’te Dışişleri Bakanlığı desteğiyle düzenlenen İKSV’nin yurtdışı etkinlikleri, “Şimdi Now” (Berlin) ve Bozar Türkiye Festivali ile başlatıldı. 2005’te “Türkler: Bin Yılın Yolculuğu, 600-1600” adlı, zengin Türk kültürünü tüm dünyaya tanıtan sergi, Londra Kraliyet Sanat Akademisi tarafından, İKSV işbirliğiyle açıldı. 2006’da Leyla Gencer Şan Yarışması’nı İKSV düzenlemeye başladı. 2007’de Venedik Bienali Uluslararası Sanat Sergisi’nde Türkiye Pavyonu’nun organizasyonunu üstlendi. 2009’da “Fransa’da Türkiye Mevsimi” çalışmaları İKSV ve Culturesfrance ortaklığıyla yürütüldü. Projenin kapsamında bir yıl boyunca Fransa’da 500 etkinlik düzenlendi. Paris, Cité des Arts’ta Türkiye’den gelecek sanatçıların kullanımına sunulmak üzere 20 yıllığına bir sanatçı atölyesi kiralandı. İKSV, daha sonra Nejat Eczacıbaşı Binası adını alacak olan Deniz Palas Apartmanı’na taşındı.
2010’da Şakir Eczacıbaşı'nın vefatının ardından Bülent Eczacıbaşı, vakfın yönetim kurulu başkanı oldu. Salon İKSV, Nejat Eczacıbaşı Binası’nda kapılarını açtı. 2011’de İKSV’nin kültür politikası alanındaki çalışmaları kapsamındaki ilk rapor, “İstanbul’da Kamusal Alanda Sanat Uygulamaları İçin Öneriler” başlığıyla yayımlandı. 2012’de, faaliyetlerini 2022 sonuna kadar sürdüren İstanbul Tasarım Bienali başladı. Aydın Gün Teşvik Ödülü başlatıldı. İKSV’nin 40. yıl kutlamaları kapsamında, vakıf tarihini bu tarihin parçası olan 370 kişinin katılımıyla anlatan i-ka-se-ve kitabı yayımlandı. 2013’te İstanbul Bienali ilk kez ücretsiz olarak ziyarete açıldı. 2014’te İKSV’nin girişimi ve 21 destekçinin katkılarıyla Venedik Bienali’nde Türkiye’ye kalıcı bir mekân kazandırıldı. Türkiye, bu sayede ilk kez Venedik Bienali Uluslararası Mimarlık Sergisi’nde de bir ulusal pavyonla yer aldı. 2015’te Talât Sait Halman Çeviri Ödülü başlatıldı. 2018’de İKSV, tiyatro sanatçısı Gülriz Sururi’nin değerli bağışlarıyla, üretimleriyle ve yenilikçi yaklaşımlarıyla tiyatromuzun gelişimine katkıda bulunan tiyatro topluluklarına ve sanatçılara Gülriz Sururi-Engin Cezzar Tiyatro Teşvik Ödülü’nü sunmaya başladı. 2019’da gençler ve çocuklar başta olmak üzere, kültür-sanata erişimi kısıtlı tüm gruplara yönelik ücretsiz etkinlikler düzenleyen bir öğrenme ve etkileşim alanı olan İKSV Alt Kat, Nejat Eczacıbaşı Binası’nın en alt katında çalışmalarına başladı.
2022’de İKSV, festivaller, İstanbul Bienali ve özel etkinlikleriyle 50. yılını kutluyor.
